近日，计算机与信息学院教师李召军博士与中国科学院上海药物研究所郑明月课题组合作，在Nature子刊《Nature Computational Science》发表了一篇题为“Computing the relative binding affinity of ligands based on a pairwise binding comparison network”的研究论文，该论文提出了一种先导化合物优化的人工智能方法PBCNet（pairwise binding comparison network），采用孪生图卷积神经网络架构，通过比较一组相似配体的结合模式差异来预测二者之间的相对结合亲和力，可以较好地兼顾计算速度和精度。

先导化合物的结构优化（Lead optimization）是药物设计的核心环节，需要通过DMTA（设计-合成-测试-分析）的反复循环来提高化合物活性、特异性、成药性等性质。长期以来，先导化合物的活性优化高度依赖药物化学家的经验以及大量的人力和资源投入。基于结构的药物设计，尤其是高精度的结合自由能计算，可以通过部分模拟的DMTA循环来加速先导化合物活性优化过程。随着分子力场和构象采样算法的改进，自由能微扰（FEP）等相对结合自由能模拟方法的预测值与实验结果的误差可以接近化学精度，但这类方法通常需要复杂的配置与体系搭建过程。此外，消耗计算资源庞大、商业软件价格高昂等问题也限制了这类方法的应用范围。因此，开发一种兼顾速度、精度与易用性的先导化合物活性优化方法一直是药物设计领域的迫切需求。

在PBCNet中，研究团队模型采用了一种孪生网络架构，可以较好地消除不同来源或实验测定条件下结合亲和力数据中存在的系统误差；考虑到分子间非键相互作用往往服从严格的几何先验，模型将原子之间的距离和化学键之间的角度信息编码作为注意力偏置项，有助于分子间相互作用信息的交互；此外，相对于二维拓扑图，模型同时引入距离和角度信息得到三维分子图，可以更全面地描述了蛋白-配体之间的分子结合信息。

中科院药物所为该研究的第一完成单位，计算机与信息学院李召军博士为论文的共同第一作者。研究得到国家自然科学基金等经费资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-023-00529-9